Obwohl er über Jahre hinweg in einer Reihe von Filmen und in Gastauftritten in Serien zu sehen war, machte sich Zachary Quinto zunächst ab 2006 einen Namen. In der etwas anderen Superhelden-Serie Heroesspielte er den Schurken Sylar, der aufgrund seiner erbarmungslosen Brutalität gefürchtet war. Über 60 Episoden hinweg wirkte Zachary Quinto in der Serie mit und konnte das Publikum von sich überzeugen.

Wenngleich sein Sylar zu einem Fanliebling wurde, kehrte Quinto – wie viele seiner Heroes-Kollegen – für das Revival Heroes: Reborn allerdings nicht zurück. Zu diesem Zeitpunkt widmete er sich bereits einer Vielzahl weiterer Projekte und trat in der Rolle des Spock etwa auch in die Fußstapfen der Star Trek-Ikone Leonard Nimoy.

In drei Filmen verkörperte er Spock an der Seite von unter anderem Chris Pine als Captain Kirk und Karl Urban als Dr. McCoy. Das Warten auf Star Trek 4 geht unterdessen weiter, denn seit Jahren wird der Film immer wieder angekündigt und vermeintlich mit einem neuen Team zumindest das Drehbuch in Angriff genommen, doch wieder und wieder verschwindet das Projekt von der Bildfläche. Obwohl derzeit angeblich mehrere Star Trek-Projekte auch fürs Kino in Arbeit sind, ist somit weiterhin unklar, ob wir Star Trek 4 überhaupt jemals sehen werden und ob Zachary Quinto dann erneut Spock spielt. Interesse bekundete er zuletzt zumindest mehrfach.

Bis es eines Tages womöglich soweit sein wird, dürfte ihm dennoch nicht langweilig werden, denn schon in den vergangenen Jahren zeigte er sich unglaublich umtriebig. Rollen in der Horror-Serie NOS4A2 basierend auf dem Joe Hill-Universum* und auch für die Horror-Anthologie-Serie American Horror Story stand er 28 Episoden lang zwischen 2011 und 2023 vor der Kamera.

Zuletzt sicherte sich Zachary Quinto die Hauptrolle in der Krankenhausserie Brilliant Minds, in der er den Arzt Dr. Oliver Wolf spielt.